從絕種生物基因中尋找救命良藥：AI如何重寫抗生素發現史

4百萬人。這是每年因抗藥性感染死亡的人數，而到了2050年，這個數字可能翻倍至800萬。當傳統抗生素逐漸失效，人類正面臨「後抗生素時代」的威脅。但在賓州大學的實驗室裡，César de la Fuente正在用一種前所未有的方式尋找解答：從絕種生物的基因密碼中挖掘救命良藥。

從長毛象到超級細菌的奇幻旅程

40歲的生物工程師de la Fuente帶領團隊開發了一項名為「分子滅絶復活」的計畫，他們掃描已發表的絕種物種基因序列，尋找具有抗菌功能的分子。這些物種包括尼安德塔人、丹尼索瓦人等古人類，以及長毛象、巨樹懶、古代海牛等史前巨獸。

團隊的邏輯很簡單：在地球生命史的漫長演化中，也許某些生物曾經演化出對今天有用的抗菌防禦機制。這些早已消失的基因密碼催生出一系列「復活化合物」，包括來自長毛象DNA的mammuthusin-2、來自巨樹懶的mylodonin-2，以及來自古代海牛的hydrodamin-1。

過去幾年，這場分子狂歡讓de la Fuente累積了超過100萬個基因配方的資料庫。更令人驚喜的是，他們不只在絕種生物中尋寶，還從蛇毒、黃蜂毒、蜘蛛毒中挖掘候選物質，甚至在古老的單細胞生物——古細菌的基因密碼中發現了隱藏的抗菌肽。

AI重新定義藥物發現遊戲規則

傳統的抗生素發現一直是個「混亂且充滿雜訊」的過程，主要靠運氣和暴力搜尋。科學家們從土壤、水中挖掘，試圖從複雜的有機物質中提取抗菌分子。但分子的複雜程度令人咋舌——研究人員估計可能合成的有機化合物組合數量約為10的60次方，作為對比，地球上的沙粒數量約為10的18次方。

「藥物發現在任何領域都是統計學遊戲」，加拿大麥克馬斯特大學的化學生物學家Jonathan Stokes說道，「你需要足夠多的嘗試機會才能碰巧成功一次。」

但AI改變了這個遊戲。生物學本質上是一個資訊來源，de la Fuente解釋：「就像一堆程式碼。」DNA密碼有4個字母，蛋白質和肽有20個，每個「字母」代表一個胺基酸。他的工作就是訓練AI模型識別編碼抗菌肽（AMPs）的字母序列。

與傳統抗生素通常只有一種殺菌機制不同，抗菌肽往往採用多模式攻擊。它們可能同時破壞細胞壁、內部遺傳物質以及各種細胞過程。細菌病原體可能對傳統藥物的單一作用模式產生抗藥性，但要對多管齊下的抗菌肽攻擊產生抗性就困難得多。

從發現到臨床的漫長征途

儘管充滿希望，但這些肽類化合物尚未轉化為能夠幫助患者的實用藥物。劑量、給藥方式、特定目標等細節仍需解決。不過，去年de la Fuente團隊已經取得重要突破：他們使用一個生成式AI模型設計了一套合成肽，並用另一個模型評估它們。研究人員在感染抗藥性鮑氏不動桿菌的小鼠身上測試了兩種化合物，世界衛生組織已將這種細菌列為抗菌藥物抗藥性研究的「關鍵優先級」。結果顯示，兩種化合物都成功且安全地治療了感染。

目前，de la Fuente團隊正在開發一個名為ApexOracle的雄心勃勃的多模態模型，設計用於分析新病原體、找出其遺傳弱點、匹配可能對其有效的抗菌肽，然後預測由這些肽構建的抗生素在實驗室測試中的表現。

全球視角下的抗藥性危機

這場AI驅動的抗生素革命並非孤軍奮戰。MIT的James Collins專注於小分子發現，他的團隊曾用AI模型預測出廣譜抗生素halicin，目前正在臨床前開發階段。史丹佛大學的James Zou則見證了該領域從預測模型向生成式方法的轉變。

對於亞洲地區來說，抗藥性危機同樣嚴峻。中國、印度等人口大國的抗生素使用量巨大，而東南亞地區的醫療資源相對有限，使得抗藥性感染的威脅更加突出。台灣作為生技產業重鎮，在這波AI藥物發現浪潮中也有機會發揮關鍵作用。

從投資角度來看，傳統抗生素開發面臨「高成本、長週期、低回報」的困境，許多嘗試抗生素開發的公司最終都因投資回報率不佳而倒閉。但AI技術的介入正在改變這個等式，大幅縮短研發時間並提高成功率。